Uus läbimurre Alzheimeri tõve ravis: avalikustati loodusliku monosahhariidi L-fucose mehhanism sünaptiliste kahjustuste kõrvaldamiseks

Alzheimeri tõve (AD) uuringute valdkonnas saavutas USA-s Davise California ülikooli meeskond hiljuti murrangulise läbimurde. Teadlased leidsid, et looduslik monosahhariid L-Fucose võib unikaalse metaboolse raja kaudu leevendada AD mudelhiirte sünaptilist düsfunktsiooni. Avaldatud aastalTeaduse edusammud, see uuring mitte ainult ei paljasta glükobioloogia keskset rolli neurodegeneratiivsetes haigustes, vaid pakub ka täiesti uut lähenemist AD-ravile.

Imetajatel haruldase L-konfiguratsiooniga monosahhariidina on L-Fucose bioloogilised funktsioonid pälvinud pikka aega akadeemilist tähelepanu. Traditsiooniliselt arvati, et see suhkrumolekul toimib peamiselt modifitseeritud valkude ja lipiidide "fukosüülimise" kaudu. Viimane uuring kinnitab aga, et selle vaba vorm ise võib toimida neuromoduleeriva molekulina. Hipokampuse ajulõike katsete abil leidis uurimisrühm, et L-fukoos kontsentratsioonis 200 μM võib suurendada presünaptilist neurotransmitteri vabanemist 1–2 minuti jooksul, suurendades välja ergastavat postsünaptilist potentsiaali (fEPSP) ligikaudu 40% võrra; metsikut tüüpi hiirtel võib see toime püsida 10 minutit. Veelgi põnevam on see, et 5xFAD Alzheimeri tõve mudelhiirtel võib 500 μM L-Fucose taastada kahjustatud pikaajalise{16}}potentseerimise (LTP) 85%-ni metsiktüüpi{18}}tasemest.

See uuring on esimene, mis kinnitab vaba L-Fucose neuromoduleerivat funktsiooni. See suhkrumolekul reguleerib sünaptilist plastilisust mõne minuti jooksul, aktiveerides fukokinaasi (FCSK) vahendatud "päästetee" ja selle toimemehhanism on täiesti sõltumatu traditsioonilisest valgu glükosüülimise modifikatsioonist. Eksperimentaalsed andmed näitavad, et FCSK geenist väljalülitatud hiired kaotavad täielikult vastuse L-Fucose'ile ja sünaptiline võimendusefekt kaob täielikult-see kinnitab selle metaboolse raja põhirolli.

See uuring, mis oli suunatud Alzheimeri tõve (AD) patoloogilistele tunnustele, tuvastas kriitilised metaboolsed puudujäägid AD korral: fukokinaasi (FCSK) valgu ekspressioon ja vaba L-fukoosi kontsentratsioon vähenesid 5xFAD hiirte ja AD patsientide ajukoes võrreldes tavaliste kontrollidega vastavalt 62% ja 45%.
See fukoosi ainevahetushäire kutsus esile sünaptilise plastilisuse kahjustuse, samas kui toidulisand 0,5% L-Fukoosiga taastas ajuvaba L-fukoosi taseme 92% metsik-tüüpi tasemest ja parandas märkimisväärselt kognitiivset funktsiooni mudelhiirtel-, mis ilmnes 2,8-kordse tuvastuskatsena ja 2,8 korda pikemas uurimisperioodis}} T-labürindi testis suurenes täpsus 58%.

Translatsioonimeditsiini valideerimisel ei vähendanud 30-päevane L-Fucose'i sekkumine AD hiirtel A-naastude ladestumist, kuid parandas oluliselt sünaptilise valgu fosforüülimist (CaMKII: 2,1--kordne võimendus; CREB: 3,5-kordne aktiveerimine). Transkriptoomianalüüs näitas, et 70% (109/154) sünapsiga seotud geenidest, sealhulgas lrrk2 (4,7 korda ülesreguleeritud) ja tiam1 (3,2 korda ülesreguleeritud), taastati metsiktüüpi ekspressioonitasemetele;
neuroinflammatoorsete markerite GFAP ja TMEM119 immunoreaktiivsus vähenes 1, 2 korda normaalsest tasemest.

See uuring paljastab uudse metabolismi-signaalide sidumise paradigma glükobioloogias. Eelkõige on selle kliinilises inimuuringus saanud FDA harvaesineva ravimi määramine ja varased andmed näitasid, et suukaudsed L-Fucose parandasid tserebrospinaalvedeliku biomarkereid 60% võrra kaasasündinud L-glükosüülimise häiretega patsientidel, mis on põhjustatud GFukoosi mutatsioonidest. AD jaoks.

Viide:Di Lucente, Jacopo jt. "L-Fukoos on monosahhariidide neuromodulaatori kandidaat ja leevendab Alzheimeri tõve sünapsi puudujääke." Teaduse edusammud 11.45 (2025): edt4123